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原料藥及中間體工藝的一般研發流程(完整版)

作者:山東一諾生物來源:今日化題榜瀏覽次數:547日期:2020-09-05

1.项目文献调研

專利:化藥原料藥的原研廠家,廠家化合物專利,工藝專利佈局情況;其他仿製廠家的專利佈局情況(此部分屬於知識產權一塊,在調研過程中,往往需要注意專利情況)。

質量標準調研:原研在專利或文獻(如JMC)上公佈的中間體及API純度或已上市廠家標準、藥典(EP5.0、EP6.0、EP6.6、USP38、BP2009);如所列文獻未具體提到,可以參考通行的做法,中間體純度一般到純度>99%,单杂<0.5%,API纯度>99.5%,最大单杂<0.1%。

確定晶型(固體API):API(在不同的結晶條件下,相同的API往往會得到各種不同的晶型,但是往往只有其中一種或兩種或混合的晶型纔是藥用晶型)藥用晶型的製備方法。

分析方法調研:分析方法在是工藝開發的重中之重的問題,在文獻調研過程中,部分文獻及專利有時候會給到中間體及API的中控及分析方法甚至是連柱子的型號,規格參數都會列出,有如此參考,可大大降低分析方法開發的時間和壓力。此外,在文獻及專利中未透露其分析方法情況,可依據化合物的結構情況,對類似結構的化合物(重點關注結構式上的官能團)進行找尋。

合成路線:對API和中間體的調研,最看重的就是合成路線情況。合成路線的確定,往往需要綜合幾個專利或者文獻的方法進行重新設計或綜合。善於利用已有的合成路線方法,把各專利文獻中的優勢反應步驟及方法能揉合到新的路線中,則可使工作事半功倍。

物料市場調研:起始物料(KSM)、原料藥的價格(正規市場和非正規市場,)、供應商資質調研(涉及到特殊反應的特殊物料,往往更換供應商後,及時在質量上在檢測過程中任何差異,但是往往就是做不出來,尤其是催化、偶聯類型的反應)。

MSDS調研:確定好KSM後,需要對每種物料的MSDS進行調研,並對項目相關人員進行培訓(所有項目,安全第一)。

2. 小试路线的打通的问题

首先要确立小试路线需要解决的问题:

2.1 打通反应路线

2.2 拿到反應路線關鍵中間體的純品並對其進行結構確定,一般用低分辨質譜和氫譜即可,必要時可做碳譜等。API則需要測定氫譜、碳譜、質譜、如果允許,元素分析各種二維譜及DEPT譜。

2.3 拿到反應路線關鍵中間體及API的反應中控方法(TLC,HPLC)及分析方法(HPLC),並對反應路線中,各關鍵中間體的雜質進行推斷,並以雜質情況,以及在分析方法建立過程中,根據峯形、峯的分離度情況對分析方法可靠性進行評估。

2.4 破壞性實驗,包括每步反應的極限條件(溫度,反應時間,物料配比,物料-溶劑比例,產品烘乾時間及溫度)。

2.5 小試工藝驗證問題,拿到小試工藝路線後,對小試工藝路線的條件優化完畢後,需要對小試路線進行驗證,並設計其驗證方案。

2.6 小試的規模。一般打通小試路線時的規模爲克級投料(要充分考慮放大的情況,一般放大的倍數爲10~50倍),太小難以放大。

2.7 小試路線各中間體及API的純化方法。小試路線各中間體,如是低熔點的中間體,如是含氮類化合物可以考慮做成鹽純化,如是其他結構,則根據情況進行低溫或梯度降溫情況進行純化。中間體可以考慮採用打漿、重結晶方法,在獲取小量標準品時,可用柱層析或製備柱的辦法。API一般情況下應考慮重結晶。

2.8 API晶型的確定。一般情況下,固體藥物會存在多晶情況,適合藥用的往往只是其中一種或者兩種晶型的混合晶型。應根據其晶型的要求,在純化過程中,應充分考慮其晶型的製備方法與純化可否同時實現。

2.9 API的粒徑要求。粒徑往往會影響到後續的劑型開發及製備。粒徑通用的幾種方法(溼法、幹法、顯微鏡觀察等),一般情況下,拿到樣品後,條件允許應該要測粒徑,重點關注其d0.5,d0.9,並且用幹法和溼法兩種方法測定。兩種方法,如果採用馬爾文機器,加起來大概要用到10 g左右。

中试工艺的开发

一般小試工藝打通路線,並進行平行三批驗證後,驗證結果比較穩定(收率、質量、雜質分佈出入不會特別大的情況下)下,考慮將工藝進行一定係數的倍數放大,放大後的過程簡稱爲中試工藝開發。

中試工藝開發一般包括如下幾個方面因素要注意:

1. 根據反應特徵來選取合適的反應裝置體系。

在中試過程中,往往是需要解決小時到放大過程中的一系列的問題。中試一般合成過程中需要考慮的是反應的特徵情況。比如,小試反應過程中,有些物料是強酸性腐蝕的物料(濃硫酸等),是可以通過恆壓滴液漏斗進行滴加的,那麼在中試過程中,就需要考慮,採用搪瓷或玻璃的滴加罐,此外在小試過程中,在滴加物料過程中,需要考慮滴加物料後,反應體系放熱情況。在小試過程中,往往放熱不明顯,加上小試過程中的良好攪拌,往往觀察不到放熱的具體情況。而放大後,很多反應釜是對攪拌速度有要求的,攪拌效果往往不如小試理想,因此,在中試過程中,就需要解決此類問題。根據反應體系的特徵,對中試反應釜的選取,如,一般生產的過程中,面對強酸的反應釜可以採用搪瓷釜進行。但是需要注意在滴加腐蝕性物料的過程中,物料對法蘭接口的腐蝕情況。

2. 三废处理。

小試過程中,廢水、廢液量都比較小,往往可以直接用小瓶子小桶收取來待回收。但開始中試後,往往需要注意廢液回收套用的問題。比如涉及多步萃取反應的體系,反應體系溶劑濃縮後,如可以回收繼續下一次萃取,則應考慮回收。針對廢氣,在小試過程中,往往是在通風廚中進行,稍微滲漏點尾氣沒有什麼特別大的問題。但是在中試或放大過程中,稍有不慎則會導致大量的廢氣溢出,腐蝕設備,更有甚者傷害他人。因此,在中試過程中,應對尾氣的吸收充分估計到位。

3. 工艺稳定性。

工藝的穩定性,往往決定了一個工藝的好壞。小試穩定的工藝,在放大到中試後,有些工藝在小試過程中,往往很容易就拿到高純度的樣品,但是放大後,往往不容易拿到純品。此時,應考慮純化方法的優化。如,部分雜質可否通過萃取、重結晶、打漿、洗滌、先活性炭或硅膠吸附後再重結晶或打漿等方法除去,最不可取的爲柱層析,使用溶劑量比較大,成本太高。筆者曾經經歷過一個工藝是需要先柱層析再重結晶的項目,週期時間長,壓力,成本高出預期,壓力甚大。

4. 杂质谱分析。

小試過程中,雖然已對一些雜質進行了分析,但是很遺憾,放大過程中,因反應時間比小試時間長(工藝耐受性問題需要充分考慮,往往需要在小試過程中,通過破壞性實驗來界定),滴料、後處理、攪拌存在盲區等問題,往往會導致中試的過程中,雜質會比小試時多,因此,有必要對中試後的雜質譜和小試時的雜質譜進行分析。此外,還需要考慮是否會產生新的類似於基因毒性的雜質。基因毒性的雜質在正規或非正規市場等的要求都比較高,所以要引起充分的注意,具體的可參考基因毒性雜質文獻。

5. 后处理优化。

小試過程中,因爲投料量比較小,有的小試樣品,往往無法得到很好的固體樣品,尤其是含氮類化合物的低熔點中間體或API。放大後,因爲樣品量比較大,更容易產生晶核,往往在小試過程中,沒辦法得到固體樣品的項目,在適當放大後往往很容易得到高程度的樣品。此時應增加反應處理完後,純化樣品前的監測,筆者曾經經歷的一個項目就是小試的時候需要進行重結晶,但是放大後,直接反應體系析出來的產品純度即可滿足出貨要求,從而降低生產週期和成本。此外,在純化過程中,如小試的純化方法不可行,也可在中試過程中進行驗證。此外,筆者還經歷某一個項目,在析晶過程中,如採用攪拌析晶,則得到的樣品全是黃色的固體(和母液顏色一致),而採用靜置析晶,得到的樣品均未白色的固體。


6. 烘料考察。

部分項目,因此產品的特殊性,往往會把部分溶劑包含在產品中,小試過程採用的鼓風乾燥器,對這一類的產品烘乾效果往往比較好。但是,轉到中試後,往往採用的是雙錐乾燥器,使用雙錐乾燥器後,往往會發現及時雙錐轉動了很久,檢測時往往發現其依然在水分,溶殘上不合格,更有甚者產生新的雜質或API在烘料過程中,晶型直接發生較大的轉變。因此就需要對烘料過程進行進一步考察。筆者曾經經歷的一個混合晶型的項目開發,以前的人都是做的很小,直接用股份乾燥器就可每次都得到合格的樣品。但是放大後發現,無法重現。後來發現,放大後,依舊用鼓風乾燥器,並在規定的時間內,把水分和溶殘都烘到一定的程度,混合晶型的產品即可穩定得到。而在另一個項目過程中,則經歷了水分烘乾至0.5%以下,殘渣、乾燥失重合格後,但是產品保存一段時間後往往發現其顏色會產生較大的變化,而部分批次則不變色。後來經過深入分析發現,是產品重結晶所用的溶劑溶殘要到一定純度後,方纔不會發生變色情況。

7. 工艺验证

作爲小試和放大生產之間的過度階段,中試反應在得到比較穩定的條件後,往往需要進一步優化。如滴料方式,後處理析晶,萃取等等。拿到優化參數後的工藝(部分企業採用6sigma),往往還需要進行驗證,驗證穩定了再進行下一步的放大。只有每一次的驗證都在目標範圍的質量穩定範圍內,方可進行下一步放大。

8. 中试工艺的总结。

一般做完中試後,往往需要項目組成員對項目進行一次徹頭徹尾的總結。因爲這中試過程中,往往出現三班倒的情況,部分實驗現象、部分異常情況不是每一個班組的負責人都非常清楚或瞭解的。因此,作爲項目負責人有責任召集項目負責人,對項目的在中試過程中的反應現象進行一個良好的總結。

9. 整理收集中試過程中,所有的中控及產品的分析圖譜,並對中控圖譜過程中(如萃取過程中,水相有機相的變化)的變化進行分析後歸檔保存,歸後來者查閱。

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