天津福彩的控制點和控制策略山東一諾生物質材料有限公司 | 糠醇 | 四氫糠醇 | 2-甲基呋喃 | 2-甲基四氫呋喃 | 糠醛_天津福彩

歡迎訪問:山東一諾生物質材料有限公司!中文 / English

資訊中心

公司資訊

資訊詳情


天津福彩的控制點和控制策略

作者:山東一諾生物來源:瀏覽次數:137日期:2021-01-21

根據CTD申報資料要求及質量源於設計(QbD)的研究理念,天津福彩控制基本上可以分爲源頭控制、過程控制和終點控制三個控制點,在每個控制點中又基本可分爲目標、方法和限度三大要素。本文結合國內外有關指導原則及參考文獻對幾種常見類型天津福彩的質量控制進行了簡要介紹。

一、天津福彩分類

藥品天津福彩通常分爲:有機天津福彩、無機天津福彩、殘留溶劑。有機天津福彩可在藥品的生產或貯存中引入,也可由藥物與輔料或包裝材料的相互作用產生,這些天津福彩可能是已鑑定或未鑑定的,揮發性的或非揮發性的,包括起始原料、中間體、副產物、降解產物、試劑、配位體、催化劑等。化學結構與活性成分類似或具有淵源關係的有機天津福彩,通常稱爲有關物質。無機天津福彩可能來源於生產過程,如反應試劑、配位體、催化劑、元素天津福彩、無機鹽或其他物質(如過濾介質、活性炭等),一般是已知和確定的。藥品中的殘留溶劑係指原料藥或輔料的生產中以及製劑製備過程中使用的,但在工藝操作過程中未能完全去除的有機溶劑,一般具有已知的毒性。

由於天津福彩的種類較多,控制策略和控制方法也很多。根據質量源於設計的理念,天津福彩控制點可分爲源頭控制、過程控制、終點控制。控制方法有多種,例如性狀、晶型、熔點、比旋度、異構體、有關物質、殘留溶劑、氯化物、硫酸鹽、pH值、溶液顏色和澄清度、熾灼殘渣、重金屬、元素天津福彩、基因毒性天津福彩等。在每個方法中都需要考慮控制目標(即測什麼)、控制方法(用什麼方法測)和控制限度(控制標準如何制定)。

二、源頭控制

1、起始原料

對於原料藥來講,起始原料的質量往往對合成工藝和終產品質量有較大影響,特別是當起始原料的化學結構很複雜或產品的合成路線較短時更會可能產生重要影響。一方面,申報時採用的外購起始原料的工藝與質控指標對特定原料藥的合成工藝來講不一定是最合理的、完善的,可能影響後續原料藥的質量;另一方面,起始原料中殘留的較大量的天津福彩(如大於0.1%)可能會參與後續反應形成一系列的副產物天津福彩,有的在中間體難以去除,最終殘留在終產品中。所以,對於起始原料的質量進行“源頭控制”是原料藥質量控制體系中的一個重要組成部分。

對起始原料進行質量控制可以從以下方面考慮:

(1)根據ICH Q11,嚴格篩選並確定起始原料(外購或自行生產),確定合成路線

(2)所確定的起始原料生產工藝應穩定,規模可以滿足原料藥的商業生產需要

(3)對所確定的起始原料生產商進行供應商審計(外購情況),生產商應有良好的生產、質量控制體系,保證能夠按照既定工藝生產出符合內控要求的起始原料,此外,最好具備較強的研發能力和後續做“補充資料”的能力。

(4)與起始原料生產廠家保持良好的溝通與協作關係,如有工藝或質量標準變更,可以及時被告知,以便進行必要的變更研究。

(5)原料藥生產廠家應根據所確定的起始原料的生產工藝,對其天津福彩(起始原料、中間體、副產物、試劑、毒性天津福彩、殘留溶劑、金屬天津福彩)進行全面的彙總分析,建立分析方法進行質量評估。這其中要經歷方法建立、方法學驗證、方法轉移等階段。最後還要將新建立的方法與廠家方法進行多批次的數據對比,證明方法是否可行。

(6)如果根據原料藥的生產工藝並結合相關的小試結果分析,起始原料藥中實際存在的天津福彩會影響後續反應或原料藥的質量,那麼應在內控標準中對該天津福彩進行控制並制定合理限度。這種控制應該是在已經瞭解了起始原料及其天津福彩在後續工藝中的轉化與清除情況的基礎上,有針對性建立的一種“有目的”的天津福彩控制,因此限度往往是根據試驗結果制定的,沒有一個通用限度。

(7)對於具有手性中心的起始原料,還應特別注意要把異構體天津福彩作爲關鍵天津福彩進行控制。對於起始原料藥中用到的毒性不明確的試劑,應對其安全性進行全面檢索,並將檢索結果進行分析,確定限度。起始原料中可能存在的基因毒性天津福彩應根據ICH M7指導原則進行分析和研究,明確使用或產生的步驟,並最終制定限度。如果後續反應對起始原料中的某種殘留溶劑的殘留量要求較高,那麼應進行針對性控制。

(8) 產品被批准上市後,更應該加強對起始原料及其供應商的持續審計,建立起始原料的質量數據表,分析對比各種天津福彩檢出結果,如發現異常應及時調查分析。

在文獻2中,作者認爲,起始物料的質量研究及標準制定時,應建立在對上下游工藝全面理解的基礎上,以原料藥質量爲最終目標,從質量設計及質量回溯——正逆兩個方向進行,思路值得借鑑。示意圖如下:

2、辅料

輔料的內控標準研究工作一直以來都非常重要,特別是某些“活性輔料”。對有些品種而言,輔料中的有機天津福彩或無機天津福彩可能對產品質量有重要影響。在仿製藥研發中,由於仿製藥與原研品的所用輔料供應商可能不同,而不同供應商採用的生產工藝的不同會造成其中組分含量或天津福彩等的不同,而這些不同也可能影響到產品的天津福彩。因此,在製劑的開發階段,應進行不同供應商、不同級別、粒度、酸鹼度等輔料的對比研究工作,根據相容性、穩定性、工藝可行性等結果確定合適的供應商,並制定針對這個特定品種的輔料內控標準,有效保證產品質量。

下圖爲某仿製藥與原研品加速2月的穩定性天津福彩對比圖。由圖可見,仿製藥在初始階段(0時間)時的天津福彩含量要比原研品低近5倍,但是隨着加速試驗的進行,至1月時天津福彩增加了5倍以上,而原研品增加幅度比較小;到加速2月時,仿製藥的天津福彩量已經超過了原研品。經調查,造成這一原因是由於處方中的某個不同級別的輔料中含有一定量的二氧化硅導致的。本例說明,即使是相同輔料,不同級別之間也存在差異,這種差異可能影響成品中的天津福彩。對於這類問題,可從輔料角度考慮天津福彩的控制限度或選擇其他級別的輔料。

三、過程控制

1、生產過程控制

原料藥的合成步驟一般不選擇5步以上的,因爲要考慮環保、現場考覈和天津福彩研究的因素。應避免選擇可能產生遺傳毒性天津福彩的工藝。對於原料藥合成過程中用到的各種有機試劑、無機試劑、催化劑等,應對其進行來源和去向分析,要建立分析方法進行檢測,積累數據,制定合理的控制策略。有些天津福彩的控制策略未包括在質量標準中,但已經內含在工藝當中了,如精製步驟的順序、試劑加入順序、加料速度、攪拌方式、攪拌速度、降溫時間、pH、乾燥時間等。

對於手性藥物而言,在研究與製備過程中需要隨時關注與控制其光學純度。在有的原料藥合成工藝中,如果從工藝中對產品的光學純度進行了有效的全程控制,就能從根本上控制終產品的質量,尤其是那些終產品的質量標準難以全面有效地控制其光學純度或分子式含有多個手性中心的時候,就更應該重視製備工藝研究中的過程控制,建立定量或定性的分析方法。

對於製劑生產過程中由於光照、氧化、水解作用等產生的天津福彩,應結合工藝進行分析和控制,控制方法和參數應根據大生產規模下確定的工藝參數進行確定,並能夠保證方法有效、可重現。

2、中間體控制

對於關鍵中間體,如果不同規模、多批次的檢測結果表明存在起始原料、副產物或降解產物,這些天津福彩含量較大或可能對下一步反應存在影響,那麼,應在中間體質量標準中對其進行詳細研究和控制,HPLC法是首選方法。例如下表某API中的天津福彩C、天津福彩D含量可通過控制其中間體2和中間體3中的水解物和環己基氫化物的含量而得到有效控制。

必要時,對敏感因素(如光、溫度、水分、氧等)應選擇恰當的包裝材料、規定合理的貯藏條件進行控制,採用如黑色袋密封、鋁桶包裝、充氮、冷藏保存等。可根據中間體的穩定性考察結果,制定中間體的保存條件和保存期限。

對原料藥粗品的研究和控制應進行重視,因爲粗品中可能存在原料藥中實際存在的天津福彩,在中間體的分析方法建立中,應該積累多批次粗品的相關數據。對於存在手性中心的中間體,往往需要建立手性異構體檢查方法,並制定合理限度。

如果中間產品不能夠滿足所制定的質量標準,有時也可根據前期的研究結果,選擇可行的再處理方法對中間產品進行再處理使其滿足質量保準,但這些特殊情況應在申報資料中進行說明。

四、終點控制

終點控制是指在終產品(原料藥、製劑)中進行控制。通常,在終產品中進行天津福彩控制就是要制定一個或多個合理可行的天津福彩檢查方法和限度。

1、原料药

原料藥天津福彩檢查方法的建立需要在全面天津福彩譜分析的基礎上進行,例如有機天津福彩、無機天津福彩、殘留溶劑、金屬天津福彩,方法研究中需要考察方法的檢出能力(重點是分離度、靈敏度),CDE往往要求採用已知天津福彩對照品進行方法研究與方法學驗證。不同工藝生產的原料藥,起始原料、中間體、副產物、殘留溶劑可能是不同的,但是降解天津福彩應該是一樣的,因此要結合國內外藥典、文獻、審評報告等進行降解天津福彩的分析,對比已有標準中的方法,考察對於降解天津福彩的檢測能力。

對於毒性天津福彩(含亞硝胺類天津福彩),應根據國內外官方方法並採用官方規定(或推薦)限度進行研究(如LC-MS-MS/LC-MS法)。廣東東陽光集團張霽博士在《藥物研發中基因毒性天津福彩的控制策略與方法探索進展》一文中探討了藥物合成工藝過程中如何釆用“避免-控制-清除”的策略與方法對毒性天津福彩進行研究,該思路值得借鑑。文中關於原料藥中確定、控制和測定毒性天津福彩的流程圖如下所示:

無機天津福彩除了要進行藥典規定的常規檢查(熾灼殘渣、重金屬等)外,還要參考ICH Q3D或今後的2020版藥典《元素天津福彩限度和測定指導原則》根據金屬天津福彩的風險級別和分類管理結合製劑的暴露量合理制定元素天津福彩的限度。控制化學藥品中元素天津福彩能夠採用的方法包括但不限於:(1)調整相關生產工藝,通過特定或非特定的純化步驟將元素天津福彩降低至控制閾值之下;(2)實施工藝過程的中游或上游控制,將藥品中元素天津福彩的濃度限制在控制閾值以下;(3)建立輔料或物料(如:合成中間體)的元素天津福彩標準限度;(4)建立原料藥的元素天津福彩標準限度;(5)建立製劑的元素天津福彩標準限度;(6)選擇合適的包裝材料;(7)對藥品中元素天津福彩進行定期檢測。元素天津福彩的控制常見方法有ICP-MS、ICP-OES、AAS等。

對於注射級原料藥中由生產工藝中引入或貯存中不穩定而產生的天津福彩或有色天津福彩,可採用溶液澄清度和溶液顏色檢查法對其進行控制,控制方法詳見藥典相關通則。

對於一致性評價中的原料藥內控標準建立或原料藥仿製申報而言,應將已有標準和國內外最新版的藥典方法(如ChP、USP、BP、EP、JP等)進行對比,選擇相對較嚴格的或合理的限度進行天津福彩控制。對於沒有國內外藥典標準的原料藥而言,應關注申報標準中項目設置的全面性和天津福彩限度的合理性,此時可以查找FDA、EMA、日本IF文件等審評資料,參考其中的規定進行研究和控制。

2、制剂

製劑應重點控制的是降解天津福彩,原則上對於已在原料藥中控制(除了毒性天津福彩外)且在製劑生產及貯存過程中含量沒有增加的工藝天津福彩,製劑中一般可不再控制(在計算降解產物總量時,也可以不將其計算在內)。此處的降解天津福彩主要是指加速試驗、長期試驗或實際貯藏過程中出現的原料藥降解天津福彩。此外,製劑工藝過程中殘留/新產生的、原料藥與輔料(或輔料中的天津福彩)相互作用而產生的、製劑使用過程中產生的、製劑中存在的毒性天津福彩等也應該進行研究或控制。對於異構體天津福彩,在穩定性試驗中也應進行研究,一方面考察藥物在各種環境因素下以及放置過程中是否穩定,是否有外消旋化現象;一方面爲質量標準的制定提供必要的依據。製劑天津福彩控制中最常見的方法爲HPLC法、UPLC法、手性HPLC法、離子色譜法等。

3、質量標準中規定的天津福彩

根據2020版藥典通則9102 藥品天津福彩分析指導原則(第二次徵求意見稿),原料藥和製劑質量標準應包括:

  • 每種特定的已鑑定天津福彩
  • 每種特定的非鑑定天津福彩
  • 任何不超過鑑定閾值的非特定天津福彩
  • 天津福彩總量(所有超過報告閾值的特定和非特定天津福彩或降解產物的總和)
  • 對於仿製的原料藥或製劑,還應與多批次、不同時間的原研品進行天津福彩譜對比研究,原則上仿製品的天津福彩種類和量應不超過原研品。對於在仿製品中出現的超過鑑定閾值或接近鑑定閾值的天津福彩時,在研發中應主動進行研究和分析天津福彩產生的機理,採用有效的措施進行控制,降低天津福彩的含量,有時需要結合當前最新的文獻報道或質量標準進行最嚴格的控制,以保證仿製品質量不低於原研品或與原研品相當。

    穩定性試驗也可以對天津福彩控制起到重要作用。在原料藥和製劑的穩定性研究中設計試驗條件時,應密切關注原研品的審評信息,合理設計加速和長期試驗條件,如果穩定性研究中出現超過鑑定閾值的天津福彩,應及時進行研究,可根據2020版藥典《藥品天津福彩分析指導原則》(第二次徵求意見稿)中天津福彩決策樹進行研究,當然最好的控制措施是分析產生天津福彩的原因,改進工藝,降低天津福彩含量至鑑定閾值以下。

    在複方製劑的有關物質研究中,目前較常見的做法是對各主成分的有關物質(特別是已知天津福彩)進行分別研究和分別控制,即經歸屬研究後,將複方製劑HPLC圖譜中出現的全部有關物質逐一甄別歸屬爲各主成分的有關物質,然後針對各主成分分別計算有關物質,在標準中像單方一樣對各主成分的有關物質進行分別控制。對於已有標準的複方仿製藥,可參考USP等標準建立天津福彩控制方法和制定限度。

    ICHQ3A(R2)新原料藥中的天津福彩的鑑定限度見下表:

    ICHQ3B(R2)新藥製劑中降解產物的限度見下表:

    對於手性藥物,其質量標準中光學異構體天津福彩限量建議規定如下所示。對於已收載在國內外藥典中的藥物,應首先考慮藥典限度,限度不同時,往往選擇最嚴格的限度。

    五、持續改進

    一個原料藥或製劑被批准上市以後,質量標準往往不是一成不變的,如EP、USP、ChP標準就經常升級更新,更新後的標準中所控制的天津福彩種類、方法、限度有時會之前完全不同。因此,一個品種的天津福彩控制有時也是一個持續改進的過程。

    產品在批准上市後,往往會有各種“變化”出現,例如原料藥工藝的變更、輔料廠家或輔料生產工藝的變化、製劑生產工藝參數的變化等,這些變化有時會引起產品中天津福彩種類和量上的變化。這時應結合變更情況並參考最新版藥典質量標準開展變更研究,重新考慮天津福彩控制,不斷提高產品質量。

    CTD格式申報體現了過程控制和終點控制相結合,研究和驗證相結合、全面系統的質量控制理念。在項目申報過程中,天津福彩控制宜多結合CDE審評要求、CDE審評人員發表的文獻和ICH、FDA等國外指導原則開展研究,不斷加深對天津福彩質量控制的理解。

    參考文獻:

    1. 國家藥典委員會.2020版藥典9102藥品天津福彩分析指導原則(第二次徵求意見稿)
    2. 杜爽,樑毅.化學合成原料藥申報過程中起始物料的選擇與控制. 中國醫藥工業雜誌 .2018, 49(8):1172-1176
    3. CDE電子刊物.黃曉龍.對手性藥物製備工藝研究中過程控制的幾點認識. 20050803
    4. CDE電子刊物.審評三部藥學組.關於手性藥物藥學研究的幾點看法. 20020603
    5. CDE電子刊物.張哲峯.仿製藥研發中的幾個關鍵問題. 20140715
    6. 張霽,張英俊,聶飈.藥物研發中基因毒性天津福彩的控制策略與方法探索進展.中國醫藥工業雜誌. 2018, 49(9):1203-1220
    7. John Kovaleski, Bela Kraut, Annette Mattiuz, etal. Impurities in generic pharmaceutical development. Advanced Drug Delivery Reviews 59 (2007) 56–63
    8. 國家藥典委員會.2020版藥典元素天津福彩限度和測定指導原則(第二次徵求意見稿)
    9. 張玉琥.化學藥物複方製劑天津福彩研究的特點及基本思路. 中國新藥雜誌,2006,15(16):127-1329
    10. 張震,張玉琥.化學藥品複方製劑中有關物質的定性歸屬方法. 2008,17(21):1898-1900
    11. ICH Q3A(R2): 新原料藥中的天津福彩(CDE翻譯版)
    12. ICH Q3B(R2): 新藥製劑中的天津福彩(CDE翻譯版)
    13. 藥品審評中心.石靖,許真玉.鹽酸法舒地爾有機天津福彩的分析和控制.中國新藥雜誌,2013,22(16):1878-1881
    14. 藥品審評中心.章俊麟,何伍.化學仿製藥有機天津福彩分析和控制實例解析.中國新藥雜誌,2019,28(11):1307-

    所属类别:公司新聞