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清潔分析方法驗證中擦拭回收試驗

作者:山東一諾生物來源:瀏覽次數:201日期:2021-02-04

清潔分析方法驗證包括分析方法和取樣方法的驗證,通常用擦拭回收試驗來證明取樣方法的有效性,擦拭回收試驗如何做?擦拭溶劑如何選擇?爲什麼方法回收率合格,而擦拭回收率不合格?此文讓大家知其然,知其所以然。

 

1 进行清洁分析方法验证前,需要准备什么?

 

1.1首先,需要知道殘留物控制限度。驗證部門人員依據設備表面積、產品批量等信息計算出殘留物的控制限度,QC人員以此當做100%的濃度。

1.2需要知道產品的清潔方法,主要關注使用的清潔溶劑,通常清潔溶劑應該能夠有效的溶解該產品的API,並且不能對設備和產品以及其他產品造成污染。

1.3选择合適的棉籤,原則如下:

a. 能被擦拭溶劑很好的溼潤

b. 有一定的機械強度和韌性,足以對設備表面施加一定的壓力和摩擦力,並不易脫落纖維

c. 能同擦拭和萃取溶劑相互兼容,不對檢測產生干擾

d. 質優價量(一定要考慮公司成本)

1.4选择與車間生產設備表面材質相同的擦拭板,表面要平整、光滑、乾淨。

 

2 如何建立清洁分析方法

 

一般採用實驗室已有的色譜條件進行。如可以參考含量或者有關物質的色譜條件進行(方便操作,節約儀器和色譜柱)。

 

3 清洁分析方法验证包括哪些内容?

 

3.1對色譜分析方法驗證:專屬性、準確度、線性和範圍、定量限、檢測限、精密度

3.2對取樣方法進行模擬驗證:即所謂的取樣效率/取樣回收率。實際上是對棉籤的選擇、擦拭溶劑的選擇、取樣人員操作、殘留物轉移到棉籤、樣品萃取過程的全面考察。

 

4 清洁溶剂的选择?

 

分類

部門

用途

選擇原則

清潔溶劑

車間

用於產品的清潔

有效溶解殘留物、不腐蝕設備、廉價、且本身易被清除。

擦拭溶劑

QC

爲QC進行模擬取樣時,做擦拭回收率溼潤棉籤的溶劑

因爲是模擬取樣,所以QC進行擦拭取樣回收率驗證時,所用的擦拭溶劑應該和後續QA取樣溶劑一樣。

1) 溶劑不得在設備上遺留有毒物質(不能污染產品、設備、環境等)

2) 應使擦拭取樣有較高的回收率(API溶解性好)

3) 不得对随后的检测产生干扰

4) 价格低廉(考慮公司成本)

稀釋劑

QC

用於稀釋樣品的溶劑

考慮供試品的溶解性、不能對檢測產生干擾等等。

可以和擦拭溶劑相同,也可以和擦拭溶劑不同

取樣溶劑

QA

用於產品清潔後,取樣時溼潤棉籤的溶劑

取樣溶劑應該與擦拭回收率試驗中用到的溶劑一致。不應該對產品和生產線造成二次污染,口服固體制劑的取樣溶劑一般爲水或者無水乙醇。

 

5 擦拭回收试验如何合理进行?

 

通常製備3個濃度(2LOQ、100%、200%)的待測溶液,均勻塗布在10*10cm2範圍內(每個濃度塗布2-3份),採用烘乾或者自然晾乾的方式使其乾燥,不同的2-3個人使用相同的棉籤蘸取擦拭溶劑,採用相同的擦拭方法進行擦拭回收試驗,計算回收率。

 

6 为什么要制备3个不同浓度?

 

因爲擦拭回收試驗主要是模擬設備殘留物較少(低於清潔限度)和較多(高於清潔限度)時,取樣方法的有效性。

 

7 最低浓度为什么是2LOQ,而不是LOQ?

 

因爲擦拭回收率受到取樣和檢驗的雙重影響,所以一般要求擦拭回收率大於50%60%,如果最低濃度不是2倍的LOQ,可能會出現0.5-0.6倍的LOQ,低於LOQ就不能準確定量,所以爲2倍(實際有可能是1.0-1.2倍)

 

8 为什么需要2-3个不同人员进行试验?

 

擦拭回收率試驗目的是考察不同取樣人員採用相同取樣方法,但是可能會受到擦拭力度、棉籤與設備接觸角度不同等影響而導致取樣效果的差異,所以需要不同人員進行。

 

9 为什么擦拭溶剂一定要和取样溶剂一样?

 

因爲擦拭回收試驗的目的模擬取樣,證明取樣方法的有效性和重現性,所以擦拭溶劑要和取樣溶劑一致。並且擦拭/取樣溶劑不能污染產品,不能干擾檢測。

 

10 擦拭/取样溶剂应该如何选择?

 

選擇擦拭/取樣溶劑時,需要綜合生產工藝(使用到的溶劑等)、溶解性、溶劑的毒害性、避免引入污染物、企業成本等因素進行評估。擦拭/取樣溶劑不能對產品/設備造成污染,不能引入有毒害的有機溶劑或污染物。生產過程中通常不能使用有毒害的有機溶劑(如必須使用,則需要經過合理的風險評估,同時控制有機溶劑殘留量)。例如,固體口服制劑常見在溼法制粒或包衣時使用到乙醇(三類溶劑,低毒、對人類健康危害風險較低的溶劑)。基於以上原則,口服固體制劑常用水、乙醇或者二者的混合物作爲清洗溶劑,故擦拭/取樣溶劑也只能選擇乙醇、水或者二者的混合物,如果使用其他溶劑,則需要進行風險評估,同時控制溶劑殘留量。

 

11 擦拭回收试验的可接受标准是什么?

 

藥品生產驗證指南中一般不低於50%,業內常見不低於60%

 

12 回收率不符合要求的主要原因有哪些?

 

a. 擦拭溶劑選擇不合適

b. 人員的擦拭力度(均勻用力)、擦拭速度(要快,防止溶劑揮發)影響

c. 擦拭路徑(要在塗布的10*10 cm2區域內)

d. 棉籤與板的接觸角度太大,導致接觸面積太小

e. 其它

以上爲清潔分析方法驗證擦拭回收試驗中常見的疑問和解答。因指導原則、指南等均僅說了要進行驗證以及擦拭回收試驗,或者有一些概括性的描述,具體如何合理的做,是沒有具體規定或者描述的。所以只有基於風險評估的基礎上合理的進行驗證。

最後,給大家分享一下在驗證文件中如何專業、合理的描述棉籤供試品處理方法的示例。
棉籤供試品處理方法

供試品溶液

精密量取1ml無水乙醇(擦拭溶劑,一定要與取樣溶劑相同,纔能有效模擬取樣效果)至25ml具塞試管中,取一支空白棉籤,捻住棉籤杆(注意不要接觸棉籤頭的無紡布部分),將棉籤用試管裏的溶劑充分潤溼並在管壁輕輕瀝乾多餘溶劑(保持棉籤溼潤),使棉籤充分接觸設備取樣點表面,在取樣位置上10×10cm2的範圍內進行劃線(見下圖1),先用棉籤的一面做平行劃線,再以另一面垂直於原方向做平行劃線,然後將棉籤無紡布一端插入具塞試管口中,用剪刀剪掉手捻過的棉籤杆部分後丟棄,在具塞試管中加入稀釋劑9ml(稀釋劑可以與擦拭溶劑相同,也可以不同),加塞後振搖,超聲10分鐘,放冷至室溫,即得。

   图1 棉签擦拭示意图

參考文獻:

藥品生產驗證指南ICH Q3C (R6)残留溶剂指导原则

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