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如何避免工藝放大過程中存在的問題?

作者:山東一諾生物來源:瀏覽次數:77日期:2021-03-29

避免工藝放大過程中存在的各種問題,注重工藝放大過程中各種經驗的積累,結合工藝放大過程中的規範流程和應避免的問題,同時意識到合作的重要性,會使原料藥工藝放大能夠更加順利的開展。

1 工艺过程避免复杂

在工藝發展和放大中要儘可能簡單,越簡單,產生工藝錯誤的機會越少。在實際操作中,越複雜的工藝越不易爲操作人員掌握,也很難通過操作規程詳細的描述。

簡化不僅是從安全考慮,同時可以減少生產週期,減少廢物等。避免使用非常特殊的設備的反應。或者非常危險需要安全設施的反應,如硝化、氫化等。

工藝的簡化來源於反應路線的簡化,往往反應步數最少的路線就是最好的路線。在工藝研發階段需要考慮是否可以避免中間體的分離,合併反應,減少溶劑使用的種類和數量。

2 避免投入所有原料再加热

工藝中最危險的操作之一是將所有反應物一起加入再升溫反應。同樣不要最後投料後再加入催化劑。危險在於一旦反應混合物達到反應溫度開始反應,就沒有辦法停止。有些反應是高度放熱的,並且會自行升溫至越來越高的溫度。如果達到混合物的沸點就會沸騰甚至衝料。有些原料會在更高溫度發生降解,並且降解會自加速,放熱會比反應本身更劇烈。當反應需要緊急冷卻時,切換和降溫也沒有小試方便迅速。

當然對於已經理解並確定是安全的反應,一次投入原料是可以接受的。但對於首次放大的工藝應是禁止的。

放熱反應最常用的控制是採用一種試劑滴加,滴加的時間取決於反應的熱量和反應釜的移熱能力。在滴加時,要避免原料的累積,造成突然反應,需要在適合的溫度滴加,保證滴加的原料能立即反應,比如格氏試劑的製備。

3  避免在没有搅拌的情况下加热

生產中反應釜內的傳熱主要依靠攪拌。除了保證安全,良好的攪拌能減少釜內的溫度差,使溫度讀數更準確。一般釜壁的溫度會比體系中心溫度更高些,會造成局部過熱,是產品分解或結焦,最終影響產量和質量。也不能停攪拌,直到反應結束並冷卻到安全溫度。

比如一次事故的發生是由於有機胺和硫酸的強放熱反應。按照工藝,需要在劇烈攪拌下將胺緩慢加入熱硫酸中,反應是雙相體系。一天操作員工更換,在沒有開攪拌的情況下,開始加入胺,胺沉澱在反應釜底部沒有反應。稍後另一個員工發現攪拌沒有開,就啓動了攪拌,在這一刻所有物料瞬間反應導致了爆炸。

4  不要忽视潜在的降解反应

不要在已知反應物降解溫度50℃內進行反應,以免反應失控。除了對放熱反應的量熱評估,可以自加速的降解反應也需要考察。這需要附加的實驗,比如絕熱反應量熱(ARC),如果分析認爲反應可能產生潛在的不穩定易降解產物,應進行相應的量熱實驗。

有些降解反應可能進行的很慢,通過常規的測試無法辨識。即使低於引發溫度,反應放熱依然會以很小的速度增加,等到發現溫度明顯上升時,分解反應已經發生。

國內一家原料藥廠在進行重氮化反應時,在保溫階段,操作人員關閉蒸汽閥門,離崗吃飯,由於蒸汽閥門內漏,導致反應溫度上升,重氮鹽分解。由於無人值守,沒有及時發現溫度上升,等當班工人回崗發現溫度異常上升時,反應已無法控制,最終發生爆炸,整個車間被毀。

5  避免向反应混合物中投加固体

不要將固體投入正在迴流或熱的反應混合物。這是在小試常見的操作,但在生產中難於實現。分次投加是爲了控制反應,在小試中很容易實現。但在生產中投加固體物料必然要打開人孔,釜內已有的溶劑蒸汽會和空氣形成爆炸性混合氣體。如果物料反應很快,會導致料液噴出人孔(投鈉氫時出現過類似事故)。

一種改進是考慮先加固體,再加溶劑。但改變投料順序可能會影響反應的選擇性。另外可以將固體溶解投加,甚至形成料漿再壓入反應釜。

如果無法改變工藝,需要從工程方面考慮怎樣進行密閉條件下的投加。這方面一直在進行嘗試,進行改進,比如使用真空上料等,但目前還沒有一個經濟、良好的和普遍適用的解決方法,尤其對於一些具有腐蝕、劇毒品和流動性差的固體原料和中間體。

6  避免蒸发至干

使用旋轉蒸發將料液濃縮至乾的操作是小試很常用的。但在車間大多數反應釜有大約10--20%最小攪拌體積。當料液濃縮到最後,不可避免會在沒有良好攪拌的情況下對物料進行加熱。沒有攪拌情況下進行加熱的危害前已述及。這會引起安全和質量問題。當蒸乾是爲了更換溶劑時,採用蒸至一定體積時,加入後一種溶劑反覆拖帶,可以避免濃縮至乾的操作,但這需要看兩種溶劑的相對揮發度和是否共沸。更有效率的方式是採用“恆體積蒸餾”。

濃縮至乾的工藝在我們的生產中很常見,如果小試工藝提供的工藝濃縮至幹,生產也會按照實行。濃縮至乾的操作可能比較簡便,但是不可控的,沒有衡量標準,也只有在後續產量和質量出現問題纔會發現可能是前步蒸的不夠幹。出現過攪拌軸斷裂,溶劑替換不徹底導致產率下降,濃縮後攪拌不好淬滅衝料。因此在研發時需要考慮是否有更好工藝實現。

7  避免对工艺时间估计不足

對於初次接觸工藝放大的人,可能最大的意外就是所有的操作都要這麼長時間。重要的是在放大前進行所有涉及原料、中間體和產品的穩定性評估。避免反應後必須馬上淬滅和分離的反應。

8  避免忽视溶剂使用问题

小試中可能會用到具有良好溶解性、易於蒸餾回收的溶劑。但其中一些是在生產中需要避免的。這包括所有的一類溶劑,閃點低於-18℃的溶劑。正己烷的閃點-23℃,並且導電性差,一般國外企業在生產中禁止使用,採用庚烷代替。但由於成本的問題,在一些工藝中還有使用。二氯甲烷的毒性低於其它氯代烷烴溶劑(氯仿,二氯乙烷等),但還是要儘量避免使用,在有些工藝中可以用甲基叔丁基醚、甲苯代替。

9  避免对于淬灭和提取的忽视

很多放大的問題來源於後處理過程。因此應該得到和反應一樣的重視。避免分層的上層是廢液。提取往往是溶劑體積最大的步驟,爲了提高單位體積的產能,應該儘量減少提取用的溶劑。隨着溶劑數量的增加,分層和放料的時間也隨之延長,乳化的現象可能加劇。在弱酸/鹼環境下,萃取和分離時間的延長可能導致含易水解官能團的化合物水解。

在一個API中間體放大到80噸/年的規模時,其中一步提取需要2000L溶劑提取兩次,共4000L溶劑,溶劑的轉移就需要三四個小時。

乙酸乙酯作爲一種常見的萃取溶劑,在酸/鹼性環境下易水解產生乙酸,從而使體系酸性增強。可以採用更穩定的乙酸異丙酯或丁酯代替,溶劑飽和含水量較低更易回收。

10  安全

安全是最重要的。這裏強調的是不要冒險把有限的原料一次性反應完。要預備可能的失敗,尤其是對於新工藝。可以分成兩批或更小的批次進行,避免由於所有的原料都用光而導致項目的暫停。同時小的批次單位傳熱面積更高,混合問題會減少,放大因數也相應減少。

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